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临床研究数据将不再是评价药物的唯一依据

近年来,RWD和RWE受到业界和相关领域人士,甚至公众的广泛关注。真实世界数据(Real-World Data,RWD),即在传统的随机对照试验(RCT)之外收集的临床数据,以了解社会广泛的临床实践中出现的情况;真实世界证据(Real-World Evidence,RWE)则为将RWD借助现代信息技术优化分析获得的证据。实际上RWE是医药大数据的重要组成部分。

 

从抗凝剂Eliquis挤占华法林市场说起
百时美施贵宝和辉瑞公司的口服抗凝剂Eliquis(Apixaban Tablets,阿哌沙班片/艾乐妥)的销售数字在去年前三个季度获得迅速增长,收入超过35亿美元。

这两家制药商正使用所谓的真实世界证据推动它的销售。Eliquis于2012年获得批准,它是一类新的血液稀化剂,似乎颇有颠覆几十年来作为标准护理的华法林(warfarin,1954年获准作为抗凝剂)的势头。

像Eliquis这种直接作用的口服抗凝剂(DOAC)具有减少血液凝块形成和中风风险的功效。但是,真正要将华法林这个维生素K拮抗剂挤出市场需要经过长期的努力。

为了说服医师和医保费支付方(以下统称“医保机构”)从更廉价、更熟悉的华法林向Eliquis转换,百时美施贵宝和辉瑞公司建立了广泛范围的真实世界证据体系来证明Eliquis在日常临床实践中的“表现”。

早些时候,在J.P.摩根医疗保健会议上,百时美首席执行官Giovanni Carforio表示:他们公司确定了一个雄心勃勃的目标,即从现实世界约一百万名患者中获得数据。目前正在顺利朝着实现这一目标推进。

与临床研究数据不同,RWD通常是实时从成千上万患者医疗数据中收集,除了索赔文件、电子医疗记录(EMR)和电子健康记录(EHR)以及药房数据之外,还包括医师笔记、病人论坛、社交媒体文章和博客等多种多样的数据来源。这类大型数据系统可以帮助补充临床研究结果,并回答关键性临床试验中没有解决的问题。例如临床研究设计往往会排除有某些疾病风险的患者,使医师难以预料和评估有这类风险因素的患者对该药的应答,而RWD中不会刻意规避这类患者,正好弥补了临床研究数据的缺憾。

DOAC类药物问世,因为突出的效果和相对高的安全性,以及无须像服用华法林那样监测INR(国际标准化比值),正在挤压华法林的市场。但华法林自1954年获准,作为标准的抗凝药物已超过60年,临床实践中积累了大量的数据,很多人对它都有丰富的经验,要取代之并非轻而易举。美国临床经济(评价)研究所(Institute for Clinical and Economic Review,ICER)药品政策主管Bill Dreitlein认为,除临床研究证据外,RWD对证明这类新的治疗药的价值,拓展市场很有帮助。

百时美和辉瑞公司主要从两个方面证明Eliquis的价值:该药的益处和从华法林转换的经济价值案例。

百时美公司心血管药开发主管Christoph Koenen认为:他们始终将RWD作为支持和实现Eliquis价值计划的一部分。去年8月,在欧洲心脏病学会大会上提交的一份分析报告汇总了四个美国医疗保险数据库的数据,对Eliquis和华法林在非瓣膜性心房颤动患者中的应用做了比较。这项研究发现,高风险患者(此类患者年龄在75岁或以上)服用Eliquis发生中风的风险较低、大出血事件较少(尽管不是因果关系)。

在经济方面,另一项分析表明,使用Eliquis可以使每名患者每月大约节省250美元的严重出血相关花费。实际上,与华法林相比,该品牌药物的治疗成本较高(华法林药房购买一个月的花费可以低至4美元,而Eliquis每月定价为419美元),但重大出血减少则导致这类患者整体医疗开支降低。

自Eliquis获准上市以来,它已经在市场上获得稳定份额,但华法林仍然占有大约45%的市场份额。这一方面说明华法林具有耐力,另一方面也说明借助RWD和RWE,Eliquis还有增长空间。

RWD和RWE的缺陷
RWE的分析也会有一些实际限制。

一是从数据库收集患者信息,其研究本质上是回顾性的——可能引起诸多分析偏差,而这在前瞻性试验中不会是问题。

二是RWD通常并非属于参与者不知情(双盲、单盲)的或安慰剂对照性质的(即RWD中患者知道自己服用何种药物,也不与对照品比较),这使得得出的因果关系结论不完全可靠。

除了这些固有的弱点外,还存在其它挑战。譬如,抗凝剂的不良反应是中风或严重出血,提取医疗索赔信息时关于病人什么时候发生中风或严重出血,以及如何对这些事件进行分类,都取决于医务人员。以及主治医生和急诊室工作人员是否选择了疾病分类ICD-10代码或其它诊断代码,这都会影响RWE的准确性。

此外,在将多个数据源合并时,对两种不同治疗药,如Eliquis和华法林,建立可比较的患者群体可能相当困难。

为了解决上述这些问题,百时美和辉瑞花费了大量的时间,将Eliquis在真实世界研究中使用的目的与支持该药获准的关键数据相匹配,已经取得成效。

 

RWD和RWE的意义
即使有上述这些障碍,真实世界研究对于制药商来说仍具有巨大的吸引力。

①根据更大的数据样本确定结果,更具参考价值

与传统临床试验参与的患者人数较少和范围比较狭窄相反,RWD系从成千上万患者医疗数据实时收集。多种多样的数据来源为生命科学公司、医务人员和医保机构提供了更大更精确的数据样本,使他们能够正确掌握一种药物在医师处方和患者使用情况下的有效性和不良反应发生率。

②链接不同来源的数据

RWE允许医务人员、医保机构和制药公司整合多个来源的数据。链接这些数据可以产生新的见解,例如发现效果稍次但价格便宜的药物对于某个特定人群更具成本效益。它还提高了数据的可靠性,因为可以对不同来源的相同数据进行相互比较,取得一致性结果,即使是由不同系统(例如私人保险与医疗保险)生成并存储在不同数据库中的同一患者数据也可以进行调整。

③满足医保机构对于成本效益优异的药物需求

医保机构往往要求有数据证明药物的成本效益,然后才能同意付费。RWE可以通过与以前批准的药物进行比较研究,提供令人信服的数据。这些研究建立在索赔数据以及在医疗护理点生成的临床数据基础上。

④降低开发成本并提高临床试验的效率

小型而范围狭窄的数据集存在误导性,不相关的结果可能会降低药物临床试验的可靠性,而扩大试验势必增加已经奇高的研发成本。RWE正好解决了这些问题。

⑤防止错误发生并加快上市时间

RWE可帮助研究人员和医务人员及时识别副作用和用药错误,从而减少潜在的危害。收集到的信息也可以用来修正关于用药习惯并给出最合理的用药建议。临床试验后的RWE可为上市助力。

⑥增加药物个体化治疗水平

RWE能够确定特定患者亚群的遗传学、疾病详细情况,并根据环境因素和其它因素确定如何最多获益。潜在的副作用和禁忌症也可以更快地被发现。

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